Um remake de Destroy All Humans!, um videogame de ação e aventura que é a entrada inaugural de Destroy All Humans! franquia. Ela se desenrola em 1959 nos Estados Unidos. O jogo satiriza os estilos de vida, a cultura pop e as atitudes políticas daquela época. Os jogadores assumem o papel de Cryptosporidium 137, um membro da raça alienígena fictícia conhecida como “Furons”. Funcionando como um assassino espião Furon, Cryptosporidium 137 invade a Terra com a missão de coletar DNA humano para sustentar o processo de clonagem de sua espécie.
O remake apresenta novas missões, esquemas de controle, atualizações, skins, habilidades e melhorias gráficas.
A humanidade está sob ataque de uma forma de vida alienígena que tenta secretamente minar a democracia dos EUA, derrubar o seu governo e colher o ADN dos seus cidadãos.
E esse alienígena… é você.
Em 1959, o Cryptosporidium-137 chegou à Terra em busca de seu clone antecessor, o Cryptosporidium-136. O Crypto-136 desapareceu depois que Orthopox-13 o enviou à Terra para se preparar para a extração em larga escala de DNA humano.
Pox envia Crypto em uma missão para coletar troncos cerebrais humanos (que contêm DNA alienígena devido a um encontro entre guerreiros Furon e humanos nos tempos antigos) para evitar que os Furons sejam extintos. A genitália dos Furon murchou há gerações devido à exposição prolongada ao seu armamento nuclear.
Para cumprir a sua missão, ele deve combater as forças dos EUA, infiltrar-se e sabotar instalações governamentais secretas e derrotar Majestic, uma organização governamental obscura liderada por uma figura vestida de preto chamada Silhouette.
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