[PROTOTYPE]™

O jogo segue Alexander J. Mercer (dublado por Barry Pepper), que acorda em um necrotério no porão da Gentek, uma empresa de engenharia genética com sede em Manhattan, enviando dois cientistas que estavam prestes a realizar uma autópsia. Alex escapa e testemunha os cientistas sendo mortos a tiros por agentes militares. Alex é descoberto e atacado. Ele sobrevive a balas disparadas em seu peito e salta um muro em segurança. Ele logo descobre que agora possui poderosas habilidades de mudança de forma, força sobre-humana, velocidade, agilidade, durabilidade, sentidos, resistência, armamento e a capacidade de "consumir" pessoas para ganhar suas memórias, habilidades e aparência. Sem memória de sua vida anterior, Alex decide encontrar e consumir aqueles relacionados à conspiração para descobrir a verdade. Durante sua busca, Alex enfrenta duas facções: o Corpo de Fuzileiros Navais dos Estados Unidos e a Blackwatch, uma unidade de forças especiais de Fort Detrick dedicada ao combate à guerra biológica; e os Infectados, monstros criados por um vírus conhecido como BLACKLIGHT que está invadindo Manhattan. O capitão Robert Cross (dublado por Jeffrey Pierce), um oficial da Blackwatch, recebe ordens para encontrar e conter Alex.

Alex faz contato com sua irmã, Dana (dublada por Lake Bell), que o ajuda a rastrear alvos, levando à infiltração na sede da Gentek. Ele encontra uma jovem chamada Elizabeth Greene dentro do prédio. Greene é apresentadora do BLACKLIGHT e, após sua fuga, o lança em Manhattan. Dana encaminha Alex para Karen Parker, sua ex-namorada. Ela concorda em ajudá-lo a deter o vírus, ao mesmo tempo que exige que Alex traga amostras do vírus. Karen mais tarde leva Alex para uma armadilha, onde ele é confrontado por Cross. Durante a batalha, Alex quase derrotou Cross quando Cross mencionou 'Penn Station', desencadeando um flashback que deixou Alex atordoado. Alex recebe uma injeção de um parasita que ameaça matá-lo. Alex procura a ajuda do Dr. Ragland, um patologista ligado à Gentek. Ragland ajuda Alex a remover o parasita e transformá-lo em uma arma contra Greene. No entanto, não tem efeito sobre Greene, pois seu corpo rejeitou o parasita imediatamente, e a biomassa rejeitada forma um ser monstruoso, o Caçador Supremo, que Alex mata.

As origens do vírus e de Elizabeth Greene são descobertas através de um contacto: em 1969, o governo testou o antecessor do vírus em Hope, Idaho, concebido para atingir raças pré-determinadas. O vírus sofreu mutação para algo muito mais mortal e toda a população foi infectada. Elizabeth Greene foi a única sobrevivente; uma anomalia na biologia de seu corpo aceitou o vírus, reescrevendo seu código genético junto com o de seu filho ainda não nascido, de codinome PARIAH. A população restante de Hope, Idaho, foi liquidada pela Blackwatch. Greene e PARIAH foram mantidos em cativeiro para futuras pesquisas.

Alex descobre seu próprio passado: Blackwatch encerrou o projeto Gentek devido a vazamentos e ordenou a eliminação de todo o pessoal do projeto. Alex Mercer pegou uma amostra do BLACKLIGHT como “seguro”. Eventualmente preso por Blackwatch na Penn Station. Alex, em um ato final de desespero e vingança, quebra o frasco contendo a LUZ NEGRA, liberando o vírus antes de ser abatido. O vírus entrou na corrente sanguínea de Mercer através dos buracos de bala e reparou seu corpo no nível celular.

O contato e Alex bombeiam um novo agente biológico "BLOODTOX" para o subsolo, a fim de levar o vírus acima do solo, onde ele pode ser combatido diretamente, fazendo com que Greene emerja, envolto em uma monstruosidade imponente. Greene cai do monstro em forma humana assim que é derrotada e é consumida por Alex. Através de suas memórias, fica evidente que o General Randall, chefe da Blackwatch, está preparado para destruir Manhattan com uma arma nuclear. O contato, revelou ser Cross. Alex, com a ajuda do capitão, se infiltra no USS Ronald Reagan para deter Randall. Assim que Alex consome Randall, Cross é revelado como o Caçador Supremo, que assumiu a identidade de Cross após consumi-lo, e ataca Alex, afirmando que quando Blackwatch deixar NYZ eles não estarão mais procurando por infectados, e que depois que ele consumir Alex, ele será forte o suficiente para sobreviver à detonação nuclear. Alex derrota o Caçador Supremo e move a arma para o Oceano Atlântico com um helicóptero, onde ela detona e o pega na explosão. Seus restos mortais flutuam de volta para a cidade e se regeneram após consumir um corvo.

Durante os créditos, é revelado que o público considera que foram os militares quem detiveram a infecção; ouve-se um senador dos EUA dizer aos meios de comunicação social que os acontecimentos em Manhattan foram um caso de terrorismo nuclear e biológico e promete vingança aos responsáveis. Alex, refletindo sobre os acontecimentos ocorridos e a verdade que descobriu sobre si mesmo, afirma que "se tornou algo menos que humano, mas também algo mais". Após os créditos, Manhattan mostra estar se recuperando lentamente, o vírus foi quase completamente erradicado. Alex, parado em cima do